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托普司他片及原料

                                                       托普司他(Topiroxostat)项目简介

一、基本信息

   1、中文名:,英文名:Topiroxostat

   2、注册分类:3.1+3.1                    

   3、制剂规格:片剂,204060mg

   4、适应症:高尿酸血症、痛风

   5、用法用量:通常,开始剂量为成人12次早晚服用,120mg。随后根据血液中尿酸值确定是否增加剂量。维持用药剂量通常为12次,160mg  

   6、上市信息:2013.6.26日本批准上市

二、知识产权问题

目前没有查到相关的制剂专利以及晶型专利,受影响专利为化合物专利。

三、项目简介

Topiroxostat黄嘌呤氧化还原酶(XOR抑制剂,通过选择性抑制尿酸的生成从而降低血清中尿酸值而使尿酸降低的药物。

非布索坦(Febuxostat, 29)是由武田公司开发的选择性非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂(IC50114 nmol/L),用于治疗痛风性关节炎,于20092月获得美国FDA 批准,是近40 年来首个批准用于治疗高尿酸症的痛风药物。富士公司开发的化合物30 (FYX-051)的黄嘌呤氧化酶抑制活性更佳(IC505.3nmol/L)。该化合物与黄嘌呤氧化酶具有更好的结合能力,晶体复合物表明,化合物FYX-051的氰基与氨基酸残基E802直接形成氢键相互作用。Topiroxostat能显著降低兔体内的尿酸水平,在0.3mg/kg剂量下,本品能够降低血清尿酸水平达51%,且对CYP3A4的抑制活性比较弱。

Topiroxostat的作用机制与非布司他不同,它既能类似于非布索坦那样占据酶的疏水空腔,还可通过右侧吡啶环氮的邻位碳原子( C2)与酶的钼喋呤活性中心以共价键形成稳定的Mo-O-C2-FYX-051 复合体结构,进而阻止酶与底物的作用,同时C2被缓慢羟基化,形成的2-羟基-FYX-051 也可以和酶形成稳定的复合体而继续发挥抑制作用,从而能更好的抑制XO的活性。四、结论

痛风是一种全球性的代谢性疾病,无论是在欧美国家还是在亚洲各国,痛风的患病率都有逐年增高的趋势。我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明,在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84%。

从药物治疗来看,如何降低血中尿酸水平是治疗痛风的关键。目前临床上降尿酸药分为促尿酸排泄药抑制尿酸合成药,前者治标不治本,且起效慢,副作用大,而后者虽然起效快,长期使用可显著缓解甚至根治痛风,但过去此类药物开发相对较缓慢且副作用较大。Topiroxostat是一种黄嘌呤氧化还原酶(XOR抑制剂,体外药效学显示本品比非布索坦具有优势,临床研究显示本品与别嘌呤疗效相似。但是在临床安全性上具有一定的优势,Ⅱ、Ⅲ期临床研究显示本品主要的不良反应为鼻咽炎、关节痛等。本品和非布索坦具有一定的竞争性,目前由于非布索坦国内申报厂家过多,本项目市场前景非常看好。

 

项目研究进展   

               中试生产工艺,已经下发临床批件。  

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